Priča prati par mlade braće i sestara koji moraju pobjeći od zadireće Inkvizicije i rojeva proždrljivih glodavaca tijekom jedne od najgorih povijesnih pandemija: Crne smrti.
Igrač preuzima kontrolu nad Amicijom de Rune iz perspektive trećeg lica. Većinu igre igrači moraju koristiti Stealth mode kako bi izbjegli neprijateljske susrete, jer će neprijatelji odmah ubiti Amiciju ako je uhvate. Amicia je opremljena pračkom koja može bacati kamenje da razbije lance, stvoriti smetnje ili omamiti stražare dovoljno dugo da ih štakori opsjednu; ona također može ubijati neprijatelje pogotkom u glavu ako im je glava nezaštićena. Njezina pračka također ima sposobnost bacanja raznih domaćih alkemijskih tvari, od kojih neke mogu podmetnuti požar, ugasiti požar ili privući štakore na određeno mjesto.